Jednostavno rečeno
Jetra iz krvi uklanja štetni LDL holesterol pomoću posebnih prijemnika na svojim ćelijama. Istraživanje na miševima pokazalo je da velike količine holesterola iz hrane mogu pokrenuti proces koji smanjuje broj tih prijemnika. Kada su istraživači blokirali jedan od enzima uključenih u taj proces, nivo LDL-a u krvi miševa se smanjio. Lijek koji bi mogao djelovati na taj način još nije ispitan na ljudima radi snižavanja holesterola.
Jetra je važna za čišćenje krvi
LDL, odnosno lipoprotein niske gustoće, prenosi holesterol kroz krv. Ćelije jetre mogu ga preuzeti i unijeti u sebe, gdje se dalje obrađuje. Na njihovoj površini nalaze se posebni prijemnici koji prepoznaju i vežu čestice LDL-a, a zatim omogućavaju njihov ulazak u ćeliju. Što je više tih prijemnika, jetra može ukloniti više LDL-a iz krvotoka.
Zato nivo LDL-a ne zavisi samo od količine holesterola u krvi nego i od toga koliko je jetra sposobna da ga preuzima. Ako se broj prijemnika smanji ili oni kraće ostanu na površini ćelija, jetra manje efikasno uklanja LDL. To pomaže da se razumije kako djeluju lijekovi poput statina i inhibitora PCSK9: oni doprinose očuvanju prijemnika za LDL ili povećavaju njihovu dostupnost, čime pomažu uklanjanju holesterola iz krvi.
Ipak, prema navodima istraživača, dostupni lijekovi ne dovode kod svih ljudi nivo holesterola do željenog raspona. Nekim osobama možda će biti potrebne dodatne mogućnosti, bilo zato što ne reaguju dovoljno dobro na postojeću terapiju ili zbog drugih prepreka koje otežavaju postizanje sigurnog nivoa. Zato je važno istraživati i druge procese koji utiču na broj prijemnika za LDL, a ne oslanjati se samo na već poznate načine djelovanja.
Sve počinje proteinom Ral
U studiji objavljenoj u časopisu Nature, istraživački tim s University of California, San Diego proučavao je ranije nepoznat proces u eksperimentima na miševima i ljudskim ćelijama. Istraživači su utvrdili da unos velikih količina holesterola iz hrane aktivira protein nazvan Ral. Glavni istraživač bio je Alan Saltiel, profesor medicine i direktor zajedničkog centra za istraživanje dijabetesa na univerzitetima University of California, San Diego i University of California, Los Angeles.
Ral nije bio nepoznat Saltielu i njegovom timu: ranije su proučavali ovaj protein u masnim ćelijama. U novom radu otkrili su da je povezan s nizom događaja koji utiču na sposobnost jetre da obrađuje LDL. Prema rezultatima, veća aktivnost proteina Ral povezana je s manjim brojem dostupnih prijemnika za LDL, što otežava ćelijama da preuzimaju holesterol iz krvi.
Ključna ideja je da velika količina holesterola iz hrane ne utiče samo na to koliko ga dospijeva u tijelo nego može promijeniti i način na koji ćelije jetre upravljaju svojim alatima za uklanjanje LDL-a. S vremenom bi ovaj proces mogao smanjiti broj prijemnika potrebnih jetri da preuzme čestice holesterola. To ne znači da će svaki obrok bogat holesterolom odmah izazvati primjetnu promjenu. Riječ je o biološkom procesu koji su istraživači uočili u eksperimentima, a njegov značaj za zdravlje ljudi tek treba provjeriti kliničkim ispitivanjima.
Enzim koji učestvuje u gubitku prijemnika
Prateći signale povezane s proteinom Ral, istraživači su utvrdili da je u proces uključen i enzim katepsin A, skraćeno CTSA. Rezultati pokazuju da ovaj enzim doprinosi nizu događaja koji na kraju dovode do smanjenja broja prijemnika za LDL. Zbog toga bi CTSA mogao biti meta budućeg liječenja: ako bi se njegova aktivnost mogla blokirati, prijemnici bi možda duže ostajali očuvani, a ćelije jetre ponovo bi mogle efikasnije uklanjati dio holesterola.
Naučnici su ovu mogućnost ispitali pomoću malog molekula koji inhibira CTSA. Kod miševa su prijemnici za LDL postali stabilniji nakon što su istraživači blokirali aktivnost enzima, a nivo LDL-a u krvi znatno se smanjio. Ovaj rezultat pokazuje da proces nije samo teorijsko objašnjenje: ukazuje na to da djelovanje na jedan njegov dio može promijeniti pokazatelje povezane s uklanjanjem holesterola kod eksperimentalnih životinja.
Ipak, uspješan eksperiment na miševima ne znači da je dokazana djelotvorna terapija za ljude. Studija ne pokazuje da je lijek snizio holesterol kod pacijenata niti pruža klinički dokaz da je inhibiranje CTSA sigurno i efikasno u tu svrhu. Ona nudi obećavajuću biološku osnovu i rezultat istraživanja prije ispitivanja na ljudima koji vrijedi dalje provjeravati, ali ne i preporuku za liječenje koju bi se sada moglo primijeniti.
Drugačiji način djelovanja od postojećih lijekova
Značaj otkrića leži i u tome što se proces koji obuhvata Ral i CTSA, prema studiji, razlikuje od mehanizama na koje djeluju poznati lijekovi za snižavanje holesterola. Različita meta mogla bi biti važna osobama koje ne postižu dovoljan odgovor na dostupne lijekove, jer bi u teoriji mogla otvoriti prostor za dodatnu terapijsku strategiju umjesto ponavljanja istog pristupa.
Međutim, to što je riječ o novoj meti ne znači da je terapija spremna za upotrebu. Otkriće da neki proces učestvuje u smanjenju broja prijemnika za LDL samo po sebi nije dovoljno da se odrede odgovarajuća doza, trajanje liječenja ili grupe ljudi kojima bi ono moglo koristiti. Rezultati takođe ne pokazuju da li bi inhibiranje CTSA bilo korisno samostalno ili u kombinaciji s drugim terapijama. Za odgovore su potrebna posebno osmišljena ispitivanja koja bi kod ljudi procijenila djelotvornost i pratila moguće neželjene efekte.
Važno je razlikovati otkriće novog biološkog procesa od potvrde da on objašnjava sve slučajeve povišenog holesterola. Na nivo LDL-a mogu uticati brojni faktori, dok se ova studija bavi jednim procesom povezanim s uticajem holesterola iz hrane na sposobnost jetre da uklanja LDL. Otkriće zato može dopuniti širu sliku o regulaciji holesterola, ali ne svodi cijeli taj složeni proces na jedan protein ili enzim.
Ranije ispitan lijek mogao bi skratiti dio puta
Od otkrića biološke mete do odgovarajućeg lijeka obično prođu godine. Istraživači najprije moraju pronaći molekul koji djeluje na metu, a zatim provjeriti njegovu sigurnost i osobine prije nego što ga ispitaju na većem broju ljudi. U ovom slučaju tim je imao razloga za oprezni optimizam: eksperimentalni lijek koji inhibira CTSA već je bio razvijen, ali se razmatrao za moguću primjenu kod srčane slabosti. Razvoj tog lijeka kasnije je zaustavljen iz strateških razloga.
Prije obustave programa lijek je stigao do kliničkog ispitivanja prve faze, čija je osnovna svrha procjena sigurnosti kod ljudi. Prema istraživačima, lijek je u toj fazi prošao procjenu sigurnosti. Raniji podaci iz ispitivanja na ljudima mogli bi biti korisna polazna tačka i omogućiti da se u nekim dijelovima razvoja ne kreće baš od početka. Ipak, to ne dokazuje da lijek snižava LDL niti da je prikladan za tu namjenu.
Istraživački tim smatra da bi ovaj molekul mogao biti kandidat za ispitivanje druge faze, u kojem bi se proučavala njegova moguća djelotvornost u snižavanju povišenog holesterola. Druga faza razlikuje se od početne procjene sigurnosti: u njoj se ispituje može li terapija imati učinak kod pacijenata, uz nastavak praćenja sigurnosti. Međutim, izvor ne navodi da je ispitivanje druge faze već počelo niti kada bi moglo početi.
Činjenica da je lijek prošao procjenu sigurnosti u ranijem ispitivanju za drugu bolest ne garantuje da bi odnos koristi i rizika bio prihvatljiv kada bi se koristio za snižavanje holesterola. U novim ispitivanjima mogu se razlikovati doze, trajanje primjene i osobine učesnika. Zato bi svaki prelazak na narednu fazu zahtijevao klinički protokol kojim bi se provjerili djelotvornost, podnošljivost i doziranje, umjesto pretpostavke da su raniji rezultati već dali odgovore.
Šta znamo, a šta još nije razjašnjeno?
Dokazi predstavljeni u studiji obuhvataju dva povezana dijela. Eksperimenti na ljudskim ćelijama i miševima pokazali su vezu između holesterola iz hrane, aktivnosti proteina Ral i enzima CTSA te sudbine prijemnika za LDL. Zatim je ispitivanje inhibitora enzima pokazalo veću stabilnost prijemnika i znatno niži nivo LDL-a kod miševa. To istraživačima daje pravac za dalji rad, ali nije isto što i dokaz terapijske djelotvornosti kod ljudi.
Naredni važan korak jeste utvrditi može li se učinak uočen u eksperimentalnim modelima prenijeti na mjerljivo poboljšanje kod pacijenata. Buduće studije moraće pokazati kome bi terapija mogla koristiti, da li je njen učinak dugotrajan i kako se poredi s postojećim lijekovima ili nadopunjuje njihovo djelovanje. U objavljenom radu nema podataka o broju učesnika niti rezultata ispitivanja snižavanja holesterola kod ljudi, jer, prema dostupnim informacijama, lijek još nije ispitivan u tu svrhu.
U istraživanju su učestvovali naučnici s univerziteta University of California, San Diego, University of California, San Francisco, University of Texas Health Science Center at San Antonio i University of Utah. Među učesnicima s University of California, San Diego bili su Xue Feng, Xu Zhang, Yuchi Wang, Twisha Korlagaonda, Alyssa Sitt, Sadatsugu Sakani, Se Young Park, Churaiporn Wisesisaowapak, Kylie Nguyen, Jimmy Yan, Himani Pothulu, Katherine Dinh, Felicia Chu, Yuyao Ren, Bishen Zhang, Patrick Secrest, Zhao-Wei Hong, Preethi Veeragandam, Yuliya Skorobogatko, Tatiana Kiseleva i Amit R. Majithia. U istraživanju su učestvovali i Priya Jayashankar, Bosu Yang i Adam Renslo s University of California, San Francisco, Linming Han i Peng Zhao s University of Texas Health Science Center at San Antonio te Philip L.S.M. Gordts s University of Utah.
Istraživanje su djelimično finansirali National Institutes of Health putem grantova P30DK063491, R01DK117551, R01DK128796 i R01DK135289, kao i postdoktorska stipendija American Diabetes Association broj 1-25-PDF-76. Ovi podaci pokazuju da je riječ o projektu u kojem je sarađivalo više ustanova, ali ne mijenjaju osnovni zaključak: otkriveni proces obećava, dok je liječenje ljudi zasad samo mogućnost koju treba ispitati.
Zaključak
Studija objavljena u časopisu Nature nudi moguće objašnjenje kako holesterol iz hrane može oslabiti sposobnost jetre da uklanja LDL: aktivacija proteina Ral povezana je s procesom u kojem učestvuje enzim CTSA, a koji na kraju smanjuje broj prijemnika za LDL. Kada su istraživači u eksperimentima blokirali enzim, prijemnici su ostali stabilniji, a nivo LDL-a znatno se smanjio kod miševa. Eksperimentalni lijek koji je ranije prošao procjenu sigurnosti prve faze mogao bi se ispitati i zbog mogućeg učinka na holesterol, ali još nije dokazano da ga snižava kod ljudi. Otkriće zato predstavlja novu moguću terapijsku metu, a ne gotov lijek; tek će buduća klinička ispitivanja pokazati može li ovaj biološki trag otvoriti dodatnu mogućnost liječenja.