Jednostavno rečeno
Američka agencija za lijekove razmatra mogućnost da se jedan genski lijek prilagodi različitim nasljednim promjenama kod pacijenata, bez ponavljanja cijelog postupka ispitivanja za svaku verziju. To bi moglo ubrzati razvoj liječenja rijetkih bolesti. Ipak, prijedlog je još u nacrtu, a sigurnost i djelotvornost svake verzije moraju se pažljivo provjeriti.
Problem liječenja namijenjenog veoma malom broju ljudi
Nacrt američkih regulatornih smjernica otvara važno pitanje za budućnost liječenja rijetkih nasljednih bolesti: može li se genska terapija odobriti unutar unaprijed utvrđenih granica, a zatim prilagoditi genetskim razlikama među pacijentima, umjesto da se svaka izmjena tretira kao potpuno novi lijek? Američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) objavila je 27. oktobra nacrt smjernica za ovakve proizvode. U njemu predlaže kako podnositi zahtjeve za odobrenje i pratiti liječenje nakon odobrenja. Riječ je o predloženom regulatornom pristupu, a ne o odobrenju proizvoda na koje se odnosi. Ipak, ako bude usvojen, mogao bi promijeniti način planiranja kliničkih ispitivanja i regulatornih postupaka.
Terapije za uređivanje genoma mijenjaju genetski materijal u ćelijama kako bi popravile određeni poremećaj ili zaustavile njegov uticaj. Međutim, neke rijetke bolesti povezane su s različitim genetskim promjenama kod pojedinih ljudi, čak i kada su simptomi slični. Zbog toga može biti potrebno prilagoditi određeni dio terapije ili njen genetski niz kako bi prepoznao promjenu koju nosi konkretni pacijent.
Tu nastaje problem u razvoju liječenja. Ako se svaka razlika u dizajnu terapije smatra zasebnim proizvodom, njen proizvođač možda će morati podnijeti novi regulatorni zahtjev, provesti dodatna istraživanja i, u nekim slučajevima, pokrenuti zasebno kliničko ispitivanje za svaku verziju. To je posebno teško kada je broj pacijenata već veoma mali, a genetske promjene javljaju se u još manjim grupama. Nacrt upozorava da jedinstven regulatorni pristup ne odgovara nužno terapijama koje se moraju znatno prilagoditi pojedincu. Izazov je omogućiti pažljivo odmjerenu fleksibilnost, a istovremeno zadržati zahtjeve koji se odnose na sigurnost i djelotvornost.
Dokument se bavi proizvodima za uređivanje ljudskog genoma osmišljenim za pojedinačne pacijente. Razmatra i podnošenje zahtjeva za odobrenje biološkog lijeka (BLA) te upravljanje proizvodom nakon odobrenja. Praktični cilj je jasno odrediti šta se može mijenjati od jedne verzije do druge i koje dokaze proizvođač treba priložiti kako bi pokazao da izmjene ne mijenjaju terapiju toliko da ugroze njenu sigurnost ili promijene njen namjeravani učinak.
Prostor za individualne razlike: granice, a ne dozvola bez ograničenja
Jedan od ključnih pojmova u nacrtu je unaprijed utvrđeni raspon dopuštenih izmjena, odnosno IFS. To je raspon osobina koje je dopušteno mijenjati u sastavnim dijelovima proizvoda za uređivanje genoma. Umjesto da svaka manja razlika pokreće zaseban razvojni postupak, proizvođač bi unaprijed opisao koje su izmjene moguće i pod kojim uslovima, a zatim zatražio da se taj raspon obuhvati jednim zahtjevom za odobrenje.
To ne znači da kompanija može neograničeno mijenjati sastav terapije. Naprotiv, u zahtjevu za odobrenje trebalo bi unaprijed navesti šta se smije razlikovati, šta mora ostati nepromijenjeno i kakav se rezultat očekuje od svake dopuštene verzije. Ako nova verzija ostane unutar odobrenih granica, možda će se moći razvijati u okviru istog zahtjeva, bez pokretanja novog, punog kliničkog ispitivanja za svaku izmjenu. Međutim, promjena koja izlazi izvan tih granica ili bitno mijenja osobine terapije mogla bi zahtijevati dodatne dokaze i drugačiju regulatornu procjenu.
Nacrt kao primjer navodi kratki niz pod nazivom vodeća RNA, koji usmjerava alat za uređivanje prema određenom mjestu u genomu. Ako je to jedini dio koji se mijenja od pacijenta do pacijenta, proizvođač bi unaprijed morao objasniti koje vrste nizova dolaze u obzir. Pravilo bi, na primjer, moglo obuhvatiti nizove koji ciljaju određenu grupu promjena koje uzrokuju bolest u poznatom genu, pod uslovom da dovedu do jasno određenog rezultata — poput ponovne uspostave proizvodnje normalnog proteina.
Važnost ovog primjera je u tome što se prilagođavanje terapije pretvara iz opće namjere u skup uslova koji se mogu provjeriti. Nije dovoljno reći da će se terapija prilagoditi pacijentu. Potrebno je objasniti gdje će se promjena napraviti, kako će se usmjeriti, kakav se rezultat očekuje i koje razlike među verzijama mogu biti prihvatljive. Tako se regulatorna procjena manje usredsređuje na broj verzija koje bi se mogle pojaviti u budućnosti, a više na pitanje da li se one uklapaju u prethodno procijenjeni raspon.
Kako bi se mogao promijeniti postupak odobravanja?
U uobičajenom modelu, promjena genetskog niza ili nekog sastavnog dijela može otvoriti nova pitanja o djelovanju proizvoda, preciznosti terapije i mogućnosti da ona utiče na druga mjesta u genomu. Ako bi svaki odgovor zahtijevao zasebno ispitivanje, razvoj liječenja rijetkih bolesti mogao bi postati spor i skup, a možda bi bilo teško pronaći dovoljno učesnika. Predloženi okvir IFS nastoji odrediti koji bi podaci mogli potkrijepiti grupu verzija obuhvaćenih jednim zahtjevom BLA, pod uslovom da izmjene ostanu unutar utvrđenih granica i da osnovne osobine terapije budu slične.
Zajednički raspon, međutim, ne znači da se svaka odgovarajuća izmjena može uvesti bez provjere. Nacrt se bavi načinom određivanja dopuštenih razlika i upravljanjem proizvodom; njime se ne predlaže da se svaka verzija terapije automatski izuzme iz istraživanja. Proizvođač bi morao naučno i regulatorno obrazložiti zašto se može osloniti na podatke o osnovnom proizvodu ili njegovoj prvoj verziji, kao i navesti koji su dodatni dokazi potrebni za izmijenjenu verziju. U zavisnosti od vrste promjene, to bi moglo uključivati ispitivanja nenamjernih promjena na drugim mjestima u genomu, ograničene kliničke podatke ili praćenje nakon odobrenja.
Važno je i to da se nadzor ne završava izdavanjem odobrenja. Nacrt se bavi upravljanjem proizvodom nakon odobrenja, što je posebno značajno za terapije čiji se sastav može razlikovati unutar dopuštenih granica. Proizvođač bi trebalo objasniti kako će održavati kvalitet proizvodnje, provjeravati da li različite verzije ostaju u okviru odobrenog raspona i pratiti sigurnost pacijenata koji primaju terapiju. Kontrola promjena tako postaje dio cijelog životnog ciklusa proizvoda, a ne samo korak koji se obavlja prilikom podnošenja zahtjeva.
Primjeri iz programa za uređivanje gena
Programi kompanija koje razvijaju terapije za različite mutacije pomažu da se razumije zašto je ovaj okvir privukao pažnju. Analitičar iz Jefferiesa naveo je da kompanija Prime Medicine ima dogovor s FDA o razvoju terapija za dodatne mutacije u okviru jednog zahtjeva za ispitivanje lijeka, oslanjajući se na veći dio podataka prikupljenih za mutaciju H1069Q. Prema njegovoj procjeni, za naknadne alate za uređivanje možda će biti potrebna posebna ispitivanja za pojedine mutacije kako bi se procijenile promjene izvan ciljanog mjesta, kao i ograničeni klinički podaci koji bi potkrijepili mogućnost odobrenja. To je procjena analitičara o mogućem putu razvoja, a ne potvrda da su te verzije dobile odobrenje.
Prime razvija terapije za uređivanje gena koje se primjenjuju unutar organizma. FDA je kompaniji dozvolila pokretanje kliničkog ispitivanja PM647 faze I/II za liječenje nedostatka alfa-1 antitripsina. Prvi učesnik primio je dozu PM577a 5. oktobra, u otvorenom ispitivanju faze I/II koje uključuje odrasle i adolescente s Wilsonovom bolešću povezanom s mutacijom H1069Q. Kompanija je to opisala kao prvu javno objavljenu primjenu uređivanja genskih baza direktno u ljudskom tijelu, korištenjem tehnologije primarnog uređivanja. Prime očekuje da će prve podatke iz ispitivanja predstaviti 2027. godine. Ova dešavanja sama po sebi ne potvrđuju kakav će biti uticaj nacrta IFS-a, ali pokazuju kako podaci o jednoj verziji terapije mogu poslužiti kao osnova za razvoj verzija usmjerenih na druge mutacije.
Još jedan primjer programa za različite mutacije je program kompanije Beam Therapeutics. Analitičar iz Jefferiesa ukazao je na mogućnost da bi se program kompanije za fenilketonuriju (PKU) mogao osloniti na okvir koji bi omogućio objedinjavanje podataka o tri različita bazna uređivača usmjerena na mutacije gena PAH. Analitičar je procijenio da bi program mogao ući u klinička ispitivanja krajem 2026. ili početkom 2027. godine, uz zajedničko korištenje podataka prikupljenih za te uređivače. To je analitička procjena mogućeg toka razvoja, a ne konačan ishod nacrta smjernica niti potvrđen datum početka ispitivanja.
Beam razvija i BEAM-301, baznu terapiju za uređivanje gena koja cilja jetru i namijenjena je liječenju glikogenoze tipa Ia. Prema podacima iz ispitivanja faze I/II, do datuma završetka prikupljanja podataka, 17. avgusta, dva od tri učesnika u grupi koja je primila dozu od 40 mg dostigla su najduže kontrolisano trajanje posta dozvoljeno protokolom ispitivanja — 15 sati. Kompanija je saopštila i da je kod oba učesnika dnevna potreba za škrobom smanjena za 100%, da im više nisu bili potrebni dodaci škroba te da im se poboljšala kontrola šećera u krvi. Kod trećeg učesnika nije zabilježeno duže vrijeme do pojave hipoglikemije tokom posta. Kompanija je to povezala s mogućnošću da su na rezultat uticali viši indeks tjelesne mase i činjenica da učesnik ima samo jednu kopiju mutacije R83C. Beam je prešla na ispitivanje grupe koja prima dozu od 60 mg i počela uključivati učesnike u tu grupu. Kompanija planira i razgovarati s FDA o mogućem putu do odobrenja.
Ovi klinički rezultati odnose se na konkretan program i ne treba ih miješati s regulatornom odlukom o smjernicama. Ipak, oni pokazuju u kakvom bi se okruženju primjenjivala fleksibilnija pravila: neke terapije prelaze iz ranih faza ispitivanja u razgovore o odobrenju, dok će drugi programi možda morati prilagođavati terapije ciljanim mutacijama. Dokazi o koristi i sigurnosti u svakom pojedinačnom slučaju ostaju neophodni, čak i ako predloženi okvir omogući korištenje zajedničkih podataka.
Nacrt je i dalje otvoren za raspravu
FDA je dokument objavila kao nacrt i otvorila rok za komentare javnosti do 27. novembra. Komentari se mogu poslati putem interneta ili poštom. Ova faza je važna jer bi detalji poput definisanja granica IFS-a, količine podataka potrebnih za dodavanje nove verzije i načina praćenja razlika među proizvodima nakon odobrenja mogli direktno uticati na to šta će proizvođači moći raditi u praksi. Nakon razmatranja pristiglih komentara, agencija može izmijeniti tekst prije objave konačnih smjernica.
U saopštenju koje je pratilo objavu, vršilac dužnosti komesara FDA Kyle Diamantas naglasio je da liječenje rijetkih nasljednih bolesti ne odgovara uvijek jedinstvenom pristupu i da bi regulativa trebalo da uzme u obzir te razlike. Analitičar iz Jefferiesa ocijenio je i da bi otvoreniji regulatorni pristup mogao podstaći razvoj sektora za uređivanje gena. Taj sektor je tokom prethodne godine imao slabije rezultate, a pred njim su važni podaci i regulatorne prekretnice. Ipak, komentari o tržištu i očekivanja analitičara nisu isto što i sadržaj nacrta: stvarni uticaj zavisit će od konačnog teksta, jasnoće kriterija i načina na koji se pravila budu primjenjivala na svaki proizvod.
Moguće koristi moraju se odmjeriti u odnosu na rizike. Obuhvatanje većeg broja verzija jednim zahtjevom ne smije dovesti do pretpostavke da su sve mutacije ili svi pacijenti isti. Različito mjesto mutacije može promijeniti preciznost ciljanja, vjerovatnoću nenamjernih promjena ili reakciju organizma. Zato svaki fleksibilniji raspon mora imati granice potkrijepljene podacima, uz preciznu kontrolu proizvodnje i jasno određena pravila o tome kada je potrebno novo istraživanje. Brži regulatorni postupak nema smisla ako oslabi mogućnost otkrivanja rizika ili procjene koristi terapije.
Zaključak
Nacrt FDA predlaže okvir koji bi mogao olakšati širenje razvoja personalizovanih terapija za uređivanje genoma. Njegov ključni pojam, raspon dopuštenih izmjena, unaprijed određuje šta se smije mijenjati između verzija terapije, a šta mora ostati isto. Ako bi se više verzija unutar procijenjenih granica moglo obuhvatiti jednim zahtjevom BLA, možda bi se smanjila potreba da se razvojni program ponavlja od početka za svaku genetsku razliku. Zahtjevi u pogledu dokaza i nadzora ipak bi ostali na snazi. Programi Prime Medicine i Beam Therapeutics pokazuju zašto je ovakav pristup važan za pacijente s rijetkim mutacijama, ali ne određuju ishod predloženog okvira. Nacrt je otvoren za komentare do 27. novembra, a njegov stvarni značaj zavisit će od jasnoće konačnih smjernica i od toga koliko uspješno spoje fleksibilnost u razvoju s pouzdanom zaštitom pacijenata.