Jednostavno rečeno
U maloj početnoj studiji, zdravi ljudi koji nose određenu genetsku varijantu imali su bolji protok krvi kroz mozak nakon što su četiri sedmice uzimali rapamicin. Promjena je bila izraženija kod žena. Ipak, istraživanje nije pokazalo da lijek sprečava Alzheimerovu bolest, čuva pamćenje ili donosi dugoročnu korist.
Rani znakovi prije problema s pamćenjem
Promjene u mozgu kod nekih ljudi s većim rizikom od Alzheimerove bolesti mogu početi godinama prije nego što se pojave poteškoće s pamćenjem. Jedna od promjena koju istraživači prate jeste smanjen protok krvi u određenim dijelovima mozga. Zato istraživači proučavaju moždanu cirkulaciju kao mogući rani pokazatelj, a ne samo kao promjenu koja nastaje nakon početka bolesti. U tom kontekstu, istraživački tim ispitao je kako rapamicin djeluje kod zdravih odraslih osoba i utvrdio da se učinak na protok krvi razlikovao u zavisnosti od genetskih osobina učesnika.
Signal koji se može pojaviti prije problema s pamćenjem
Istraživanje se usmjerilo na genetsku varijantu APOE4, koja je povezana sa znatno većom vjerovatnoćom razvoja Alzheimerove bolesti kasnije u životu. To što neko nosi ovu varijantu ne znači da će sigurno oboljeti, ali ona je jedan od faktora koje istraživači uzimaju u obzir kada proučavaju razlike u riziku među ljudima. Ovo pitanje je važno i zato što se promjene u mozgu mogu javiti prije nego što osoba ili njeni bližnji primijete poteškoće s pamćenjem.
Istraživanja Ai-Ling Lin, profesorice na Medicinskom fakultetu University of Missouri i istraživačice u centru Roy Blunt NextGen Precision Health, ukazuju na to da kod nosilaca APOE4 može doći do smanjenog protoka krvi u nekim dijelovima mozga, i to godinama prije primjetnih problema s pamćenjem. Njen tim zato nastoji bolje razumjeti šta se u mozgu dešava u toj ranoj fazi i može li se uticati na te promjene prije nego što se razviju simptomi.
Protok krvi je važan jer krv prenosi tkivima ono što im je potrebno za rad, a mozgu je neprekidno potreban dotok krvi kroz njegove krvne sudove. Ipak, uočena promjena u cirkulaciji ne znači da osoba ima Alzheimerovu bolest, kao što ni poboljšanje tog pokazatelja samo po sebi ne dokazuje da se bolest može spriječiti. Riječ je o pojavi koju istraživači mogu proučavati i koja može pomoći u postavljanju novih pitanja i planiranju narednih studija, ali ona ne zamjenjuje provjeru pamćenja niti dugoročno praćenje zdravlja mozga.
Zašto je odabran rapamicin?
Rapamicin se u medicini koristi za sprečavanje odbacivanja presađenih organa, a primjenjuje se i u liječenju nekih rijetkih bolesti. Posljednjih godina privukao je pažnju istraživača i zbog mogućeg djelovanja na procese povezane sa starenjem i zaštitom mozga. Međutim, to što lijek već ima poznatu medicinsku primjenu ne znači da su njegova korist i sigurnost dokazane za ovu novu namjenu. Svaka primjena zahtijeva odgovarajuće dokaze, posebno kada je riječ o ljudima koji nemaju bolest koju bi lijek trebao liječiti.
Prije nego što se pridružila University of Missouri, Lin je provodila istraživanja na miševima koji nose APOE4. Prema njenim ranijim radovima, rapamicin je kod tih životinja usporio neke promjene povezane sa starenjem mozga i povećao protok krvi u mozgu. Iz toga se nametnulo novo pitanje: može li se sličan učinak uočiti kod ljudi koji imaju genetski faktor povezan s većim rizikom od Alzheimerove bolesti, ali sami nisu oboljeli?
Odgovor na to pitanje ne može se dobiti samo na osnovu eksperimenata na životinjama. Rezultati istraživanja na miševima ne dokazuju da će lijek djelovati na isti način kod ljudi. Zato je tim proveo početno ispitivanje na zdravim odraslim osobama srednje dobi i uporedio rezultate prema tome nose li APOE4. Cilj je bio zabilježiti kako tijelo i mozak reaguju u toj fazi, a ne ponuditi dokazano liječenje ili proglasiti način sprečavanja demencije.
Četiri sedmice pokazale razliku između grupa
U istraživanju su učestvovale zdrave osobe u dobi od 45 do 65 godina. Neke su nosile APOE4, a neke nisu. Učesnici su tokom četiri sedmice svakog dana uzimali malu dozu rapamicina. U objavljenim informacijama nisu navedeni ni broj učesnika ni tačna doza, pa ne bi bilo opravdano pretpostavljati te podatke ili preciznije opisivati veličinu uzorka od toga da je riječ o početnom ispitivanju.
Nakon perioda uzimanja lijeka, istraživači su zabilježili bolji protok krvi kroz mozak kod učesnika koji nose genetsku varijantu, dok isti učinak nije uočen kod onih koji je nemaju. Ovaj nalaz otvara mogućnost da mozak na lijek reaguje različito u zavisnosti od genetskih osobina, umjesto da svi reaguju na isti način. Ipak, riječ je o zapažanju koje se odnosi na određenu grupu i kratak period, pa se na osnovu njega ne može predvidjeti šta bi se desilo pri dugotrajnijoj upotrebi lijeka.
Objavljena studija opisana je kao početno ispitivanje u jednoj grupi. Takva istraživanja mogu otkriti prve naznake i pomoći u oblikovanju narednih pitanja, ali sama po sebi ne pružaju konačan dokaz da je lijek uzrok svake zabilježene promjene niti da će se učinak zadržati. Važno je i razlikovati rezultat koji se odnosi na protok krvi od kliničkih ishoda, kao što su očuvanje pamćenja ili odgađanje dijagnoze Alzheimerove bolesti. Studija nije dokazala ni jedno ni drugo.
Najveće poboljšanje zabilježeno kod žena s tom varijantom
Kada su istraživači rezultate analizirali prema spolu, pojavila se još jedna naznaka: najveće poboljšanje protoka krvi nakon uzimanja rapamicina zabilježeno je kod žena koje nose APOE4. Ovaj podatak je zanimljiv i zato što žene čine oko dvije trećine osoba oboljelih od Alzheimerove bolesti, prema podatku navedenom u izvještaju o studiji. Ipak, ta razlika sama po sebi ne objašnjava zašto se bolest češće javlja kod žena, niti dokazuje da bi rapamicin smanjio njihov rizik od obolijevanja.
Lin navodi da rezultati podstiču razmišljanje o preciznoj medicini, odnosno o tome mogu li se prepoznati osobine koje izdvajaju ljude koji bi mogli imati veću korist od određene intervencije. Umjesto pretpostavke da će lijek na sve djelovati isto, buduća istraživanja mogu proučiti faktore poput gena i spola, a zatim provjeriti da li oni zaista predviđaju različit odgovor. U ovom istraživanju, nalaz kod žena zasad je samo zapažanje koje treba dodatno provjeriti. To nije preporuka za liječenje niti pravilo koje važi za svaku ženu koja nosi APOE4.
Da bi se ova razlika bolje razumjela, potrebna su istraživanja s dovoljno učesnika za poređenje grupa, duže praćenje i mjerenje više različitih pokazatelja. Bolja cirkulacija može biti biološki važna, ali ključno praktično pitanje jeste da li je povezana s dugotrajnim poboljšanjem moždanih funkcija ili manjim rizikom od bolesti. Ovo početno ispitivanje ne daje odgovor na to pitanje, a ne pokazuje ni kolika bi moguća korist mogla biti niti koliko bi trajala.
Šta je studija mjerila, a šta nije pokazala?
Osim protoka krvi, u naslovu istraživanja navodi se da je tim proučavao pokazatelje povezane s metabolizmom i upalom te profile mikrobioma, odnosno zajednice mikroorganizama koja živi u tijelu. Međutim, dostupni podaci o rezultatima ne sadrže brojčane pojedinosti o tim pokazateljima niti opisuju smjer promjena. Zato se o njima ne može izvesti samostalan zaključak. Najjasnije opisan nalaz jeste razlika u protoku krvi nakon četiri sedmice između nosilaca APOE4 i osoba koje ne nose tu varijantu.
Studija nije ispitivala jesu li učesnici sačuvali bolje pamćenje, niti ih je pratila tokom godina kako bi se utvrdilo da li će razviti Alzheimerovu bolest. Također nije dokazala da rapamicin kod ljudi usporava starenje mozga na način uočen u ranijim eksperimentima na miševima. Preciznije rečeno, ispitivan je kratkoročni odgovor zdravih ljudi, a dobijeni početni nalaz može pomoći u planiranju istraživanja koja će ponuditi čvršće odgovore.
Ova razlika je posebno važna kada se čitaju vijesti o lijekovima koji obećavaju. Biološki pokazatelj često je tek jedna karika u dugom nizu između promjene u tijelu i učinka koji čovjek osjeti u svakodnevnom životu. Bolji protok krvi ne znači automatski da su nervne ćelije zaštićene, niti da će se pamćenje poboljšati ili da će se rizik od bolesti smanjiti. Da bi se te veze dokazale, potrebna su posebno osmišljena ispitivanja, dovoljno dugo praćenje i direktno mjerenje ishoda važnih za pacijente.
Od početnog nalaza do većih pitanja o liječenju
Lin radi u okruženju u kojem istraživači i medicinski stručnjaci sarađuju u centru Roy Blunt NextGen Precision Health na University of Missouri, a istovremeno je profesorica na univerzitetskom College of Arts and Sciences. Cilj takve saradnje je da se laboratorijski nalazi povežu s istraživanjima na ljudima. Put od početnog ispitivanja do mogućeg liječenja zahtijeva još nekoliko faza: nalaz najprije treba ponoviti i potvrditi, zatim procijeniti sigurnost primjene, dozu i trajanje, a na kraju ispitati postoji li jasan učinak na zdravlje mozga.
Buduća istraživanja trebat će odgovoriti na nekoliko pitanja. Da li se poboljšan protok krvi zadržava i nakon što prođu četiri sedmice? Pojavljuje li se isti učinak u većim i raznovrsnijim grupama? Može li se ponovo potvrditi razlika između nosilaca APOE4 i onih koji tu varijantu nemaju, kao i između žena i muškaraca? Potrebno je i precizno utvrditi da li je bilo kakva promjena u cirkulaciji praćena razlikom u pamćenju ili pokazateljima bolesti tokom vremena. Ova pitanja ne umanjuju značaj početnog nalaza, već pokazuju koliki je put od obećavajuće naznake do pouzdanog zaključka o liječenju.
Studija je objavljena u časopisu Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. Njen naslov navodi da je rapamicin povećao protok krvi kroz mozak i promijenio pokazatelje metabolizma i upale te profile mikrobioma kod zdravih nosilaca APOE4 srednje dobi, u početnom ispitivanju jedne grupe. Naslov odražava šta su istraživači proučavali, dok se najvažniji nalaz koji se može oprezno prenijeti odnosi na uočeno poboljšanje protoka krvi kod nosilaca genetske varijante, naročito kod žena.
Zaključak
Početno ispitivanje rapamicina daje novu naznaku u potrazi za boljim razumijevanjem promjena koje mogu prethoditi simptomima Alzheimerove bolesti. Kod zdravih odraslih osoba u dobi od 45 do 65 godina, svakodnevno uzimanje male doze lijeka tokom četiri sedmice bilo je povezano s boljim protokom krvi kroz mozak kod nosilaca APOE4, a najveće poboljšanje zabilježeno je kod žena koje nose tu varijantu. Istraživanje, međutim, nije dokazalo da lijek sprečava bolest ili čuva pamćenje, niti je utvrdilo dugoročni učinak. Zato ovi rezultati predstavljaju polazište za šira istraživanja, a ne osnovu za upotrebu rapamicina u tu svrhu bez dodatnih dokaza.