Jednostavno rečeno
Isti lijek ne djeluje jednako kod svih: nekome može pomoći manje, a kod nekoga izazvati više neželjenih posljedica. Veliko istraživanje pokazalo je da su genetske razlike povezane s djelovanjem lijekova veoma česte, posebno među ljudima različitog porijekla. Da bi se to saznanje koristilo u liječenju, potrebni su dostupni testovi, dobra objašnjenja za ljekare i pacijente te stabilno finansiranje istraživanja.
Gotovo 100.000 ljudi otkriva širu sliku gena
Istraživači su analizirali genetske podatke gotovo 100.000 učesnika iz Sjedinjenih Američkih Država uključenih u program All of Us pri američkom Nacionalnom institutu za zdravlje. Pažnju su usmjerili na 16 gena čiji proizvodi učestvuju u tome kako tijelo reaguje na lijekove koji se izdaju na recept. Najvažniji nalaz bio je da je svaki učesnik imao najmanje jednu varijantu u jednom od tih 16 gena.
To ne znači da će svaka osoba imati problem s lijekom niti da je samo prisustvo genetske varijante dijagnoza ili sigurno predviđanje onoga što će se dogoditi pacijentu. Nalaz, međutim, pokazuje koliko su genetske razlike u toj grupi gena česte. Također ukazuje na to da genetske osobine mogu biti koristan podatak pri procjeni liječenja, uz zdravstveno stanje, dob, druge lijekove i niz kliničkih okolnosti.
Istraživanje je pokazalo i da je otprilike svaki četvrti učesnik ranije uzimao lijek na čije djelovanje mogu utjecati proučavane genetske razlike. Među lijekovima povezanim s tim genima nalaze se pojedini antidepresivi iz grupe selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina, statini koji se koriste za snižavanje holesterola, neki lijekovi protiv raka te klopidogrel, lijek koji smanjuje zgrušavanje krvi i prodaje se pod nazivom Plavix.
Posljedice genetskih razlika razlikuju se od gena do gena i od lijeka do lijeka. Neke mogu biti povezane s načinom na koji tijelo metabolizira lijek, odnosno obrađuje ga i razgrađuje, zbog čega uobičajena doza nekim osobama možda neće odgovarati. U određenim slučajevima razlika može značiti da bi mogla biti potrebna veća ili manja doza, da postoji mogućnost jačih ili drugačijih neželjenih posljedica ili da je djelovanje terapije slabije. Istraživanje ne daje jedinstven recept niti opravdava promjenu terapije bez savjeta ljekara. Ono proširuje bazu znanja koja može pomoći da se bolje razumiju razlike među pacijentima.
Zašto raznovrsniji učesnici mijenjaju sliku
Mnoga ranija genetska istraživanja oslanjala su se na grupe koje nisu dovoljno predstavljale raznolikost stanovništva. Ako baza podataka obuhvata ljude ograničenog porijekla, neke varijante koje su česte u drugim grupama mogu biti slabije zastupljene u analizi ili potpuno ostati neotkrivene. Program All of Us nastoji prikupiti genetske podatke od milion ljudi različitog porijekla u SAD-u, čime istraživačima pruža priliku da prouče širi raspon razlika.
Prema istraživanju, raznovrsnost učesnika pomogla je da se pronađu varijante koje nisu bile uočene u ranijim istraživanjima zasnovanim na drugim bazama podataka, među njima i na UK Biobank. To ne znači da jedna baza može predstavljati cijelo svjetsko stanovništvo niti da poređenje samo po sebi određuje značaj svake varijante. Važnije je to što širi krug učesnika povećava mogućnost otkrivanja genetskih obrazaca koji su izostali iz užih istraživanja.
Ovo je važno i izvan samog broja otkrivenih varijanti. Ako se alati za preciznu medicinu razvijaju na osnovu podataka koji bolje predstavljaju neke grupe nego druge, njihova predviđanja mogu biti manje pouzdana za ljude koji u tim podacima nisu dovoljno zastupljeni. Uključivanje raznovrsnijih učesnika već u fazi stvaranja naučnih saznanja može smanjiti opasnost da se taj nedostatak prenese u buduće medicinske odluke, mada samo po sebi ne garantuje da će razlike u zdravstvenoj zaštiti nestati.
Lauren Salisbury, istraživačica zdravstvene politike koja se bavila jednakim pristupom zdravstvenoj zaštiti i utjecajem gena na djelovanje lijekova, ali nije učestvovala u ovom radu, smatra da rezultati dodatno potvrđuju sve brojnije dokaze da liječenje prilagođeno genetskim podacima može koristiti ljudima različitog porijekla. Ova tema važna je zato što pitanje nije samo može li genetsko testiranje poboljšati odluke o liječenju nego i hoće li njegove koristi pravedno stići do različitih grupa ljudi.
Kako genetska razlika može utjecati na izbor terapije
Neki geni povezani su s enzimima ili drugim mehanizmima kojima se tijelo služi pri obradi određenih lijekova. Genetska varijanta može promijeniti djelovanje tih mehanizama, pa se mijenja brzina obrade lijeka ili način na koji on djeluje. Ipak, za prelazak od biološke mogućnosti do kliničke odluke potrebno je pažljivo tumačenje. Samo prisustvo varijante ne govori da lijek sigurno neće djelovati ili da će naštetiti pacijentu, kao što simptomi ili ranije iskustvo s lijekom ne dokazuju automatski da je uzrok genetski.
Philip Empey, direktor Centra za kliničke farmaceutske nauke pri University of Pittsburgh i vodeći autor istraživanja, naglašava da se izostanak koristi od lijeka ili pojava neželjene posljedice ne mogu sa sigurnošću pripisati genima bez procjene. Ipak, sve veće razumijevanje razlika među ljudima, uključujući genetske razlike, omogućava da se postavljaju bolja pitanja o tome zašto se reakcije na lijekove razlikuju i da se prepoznaju situacije u kojima vrijedi detaljnije razmotriti nasljedne faktore.
Tu se vidi razlika između otkrivanja genetske povezanosti i njene primjene u liječenju. Ljekaru je potreban rezultat koji može protumačiti u kontekstu konkretnog pacijenta, jasne smjernice o tome šta taj rezultat znači za određeni lijek i informacija o tome na koje lijekove može utjecati. Tumačenje može biti složenije ako postoji više mogućih varijanti, a njihov značaj ne mora biti isti kod svih pacijenata ni u svim okolnostima.
Postoji i praktična prepreka: mnogi pacijenti nikada nisu prošli sekvenciranje genoma, odnosno detaljno očitavanje njihovih genetskih informacija. Čak i kada su genetski podaci dostupni, neki ljekari možda ne znaju kako ih povezati s lijekovima koje propisuju ili rezultati nisu dostupni na način koji bi olakšao njihovu primjenu pri donošenju odluke. Zato nije dovoljno objaviti istraživanje ili razviti laboratorijski test. Zdravstvena zaštita mora omogućiti testiranje, objašnjenje rezultata, njihovo povezivanje s određenom terapijom i praćenje učinka.
Važno je i da obećanje personalizirane medicine ne preraste u tvrdnju da geni objašnjavaju svako iskustvo s lijekom. Nasljedne razlike samo su jedan mogući faktor u široj slici, a na njih mogu utjecati i detalji bolesti, druge terapije i opće zdravstveno stanje. Istraživanje pomaže da se unaprijedi pregled varijanti koje vrijedi proučiti, ali ne tvrdi da se samo na osnovu genoma može odrediti najbolji lijek ili doza za svaku osobu.
Veliku bazu podataka ugrožava neizvjesno finansiranje
Istraživanje se oslanjalo na program All of Us, koji je pokrenuo Nacionalni institut za zdravlje s ciljem prikupljanja podataka od milion Amerikanaca različitog porijekla. Ipak, smanjenje finansiranja utjecalo je na mogućnost programa da nastavi širiti bazu učesnika i pružati svoje usluge. Program se oslanja na dva glavna izvora podrške: Zakon o lijekovima 21. stoljeća iz 2016. godine i godišnja sredstva koja odobrava Kongres.
Finansiranje povezano sa zakonom iz 2016. trebalo bi završiti u fiskalnoj 2027. godini. U vrijeme pripreme izvještaja vlada je radila na osnovu privremenog budžeta, poznatog kao odluka o nastavku finansiranja, a program je očekivao da će nakon usvajanja konačnog budžeta dobiti 122 miliona dolara. To je 80% manje od najvećeg iznosa finansiranja, koji je program dostigao 2023. godine. Ove brojke pokazuju da nastavak projekta u ranijem obimu i s istim ambicijama nije zagarantovan.
Joshua Denny, koji je do kraja oktobra bio izvršni direktor programa, a zatim prešao na vodeću poziciju na University of Chicago, izjavio je da je smanjenje sredstava dovelo do velikog ograničavanja aktivnosti za pronalaženje i uključivanje učesnika, kao i komunikacije s njima. Smanjene su, između ostalog, aktivnosti upisa koje su se odvijale u univerzitetskim medicinskim centrima, zdravstvenim centrima koji ispunjavaju federalne uslove i mobilnim jedinicama. Takvi načini rada mogu pomoći da se dođe do ljudi koji teže dolaze do istraživanja usmjerenih prvenstveno na velike ustanove ili medicinske centre.
Program je zbog zabrinutosti u vezi s finansiranjem obustavio i dostavljanje rezultata genetskih testova učesnicima. Ta odluka pokazuje da manjak sredstava može istovremeno utjecati na prikupljanje podataka i na konkretnu korist koju učesnici dobijaju. Program nije samo istraživački projekat: njegov pristup povezan je i s tim da učesnici dobiju informacije o sebi. Zato je stabilno finansiranje važno i za naučne ciljeve i za ono što projekat može ponuditi pojedincima.
Smanjenje ambicija projekta utječe i na uključivanje djece. Program ih je počeo upisivati 2023. godine, a do sada je uključeno gotovo 5.000 djece. Međutim, kada je o tome govorila Sara Van Driest, direktorica pedijatrijske medicine u programu, njihovi podaci još nisu bili dostupni istraživačima. Prema njenoj procjeni, za uključivanje djece u velikom obimu bit će potrebno stabilno, pa i sve veće finansiranje u narednim godinama kako bi se izgradila baza podataka koja bi mogla doprinijeti budućoj preciznoj zdravstvenoj zaštiti djece.
Korist zavisi od toga stiže li saznanje do ambulante
Istraživanje ukazuje na značajne mogućnosti, ali i na cijeli niz koraka između naučnog nalaza i koristi za pacijenta. Potrebno je prikupiti podatke koji obuhvataju raznolike grupe, analizirati genetske razlike, potvrditi šta one znače pri uzimanju određenih lijekova, a zatim omogućiti testiranje, tumačenje i savjetovanje u zdravstvenoj ustanovi. Ako bilo koja karika u tom nizu zakaže, saznanja mogu ostati u naučnim radovima, bez promjene u iskustvu pacijenta.
Šira zastupljenost različitih grupa u istraživanjima posebno je važna jer alati za predviđanje napravljeni na osnovu nepotpunih podataka možda neće jednako dobro funkcionisati za sve. Ipak, raznovrsnost sama po sebi nije potpuno rješenje. Ona povećava mogućnost da se otkriju genetske razlike, dok smanjenje nejednakosti zahtijeva i dostupne testove i odgovarajuću zdravstvenu zaštitu, obuku zdravstvenih radnika te razumljive informacije koje se mogu primijeniti. Smanjenje sredstava za program All of Us moglo bi ograničiti njegovo dalje širenje i učiniti rezultate istraživanja manje dostupnim široj javnosti.
Pacijenti ne bi trebali ove rezultate tumačiti kao poziv da samostalno zatraže genetski test ili promijene dozu lijeka. Istraživanje ne određuje alternativnu terapiju za svaku osobu niti tvrdi da određena genetska varijanta sigurno objašnjava neželjenu posljedicu ili slabiji odgovor na lijek. Ono, međutim, podržava razvoj pristupa koji ozbiljno uzima u obzir razlike među ljudima i povezuje genetske podatke s kliničkom procjenom, umjesto da se pretpostavlja kako prosječan odgovor na lijek jednako važi za sve.
Zaključak
Analiza podataka gotovo 100.000 Amerikanaca pokazala je da su svi učesnici imali najmanje jednu varijantu među 16 gena povezanih s reakcijom tijela na lijekove, a da je svaki četvrti učesnik uzimao lijek na čije djelovanje te razlike mogu utjecati. Raznovrsnost učesnika omogućila je otkrivanje varijanti koje nisu bile uočene u ranijim bazama podataka i potvrdila koliko su važna istraživanja koja uključuju šire grupe ljudi. Ipak, primjena tih saznanja u liječenju zavisi od dostupnosti testova, znanja ljekara i pažljivog tumačenja više genetskih varijanti. U međuvremenu se program koji je omogućio prikupljanje podataka suočava s velikim finansijskim rezovima: očekuje se 122 miliona dolara, odnosno 80% manje od vrhunca iz 2023. godine, uz poteškoće u uključivanju učesnika, dostavljanju rezultata i širenju istraživanja na djecu. Da bi se obećanje personaliziranog liječenja približilo svakodnevnoj praksi, potrebni su raznovrsni podaci i stabilno finansiranje.