Jednostavno rečeno
Istraživači su otkrili da mali dio ljudi s upalnom bolešću crijeva ima antitijela koja ometaju prirodnu zaštitu tijela od upale. To bi moglo objasniti bolest kod nekih pacijenata, ali ne i kod svih. U budućnosti bi krvni test mogao pomoći da se ti ljudi prepoznaju i dobiju liječenje prilagođeno uzroku problema.
Imunološki signal koji ne stiže do odredišta
Hronična upalna bolest crijeva nema jedan uzrok koji objašnjava stanje kod svih oboljelih. Isti ili slični simptomi mogu nastati zbog različitih procesa u organizmu. Velika studija, objavljena u časopisu New England Journal of Medicine, pokazuje da kod grupe pacijenata postoji određeni poremećaj imunološkog sistema: njihova antitijela ometaju rad proteina koji pomaže u suzbijanju upale. To ne znači da je otkriven uzrok bolesti za svakog pacijenta, ali ukazuje na mogući uzrok kod grupe koju je moguće prepoznati na biološkom nivou.
Upalna bolest crijeva obuhvata dva glavna hronična stanja: Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis. Prema izvoru, u Ujedinjenom Kraljevstvu s tim bolestima živi oko 500 hiljada ljudi, a širom svijeta oboljeli su milioni. Tegobe često počinju tokom tinejdžerskih godina ili u ranoj odrasloj dobi. Mogu trajati godinama, pa su pacijentima često potrebni redovni pregledi i ponovljeni tretmani.
U uobičajenim okolnostima protein interleukin 10, skraćeno IL-10, djeluje kao signal koji pomaže ćelijama imunološkog sistema da kontrolišu upalne reakcije. Upala je neophodna u mnogim situacijama, ali snažna imunološka reakcija koja traje predugo i nije dovoljno obuzdana može oštetiti tkivo umjesto da ga štiti. IL-10 se može zamisliti kao unutrašnji mehanizam za smirivanje: on ne zaustavlja cijeli imunološki sistem, već pomaže da njegova reakcija ne postane pretjerana.
Studija se usredsredila na problem koji se javlja kada neki ljudi stvaraju antitijela koja se vežu za IL-10 i poništavaju njegovo djelovanje. Kada je rad tog proteina blokiran, ćelije gube jedan od signala koji im pomažu da regulišu upalu. Zbog toga u crijevima može nastati okruženje u kojem se upala lakše održava i teže kontroliše. Nije riječ samo o tome da su istraživači uočili antitijela: utvrdili su da ona ometaju funkciju proteina koji učestvuje u suzbijanju imunološke reakcije.
Određena grupa pacijenata u široj slici
Istraživački tim pregledao je više od 4900 osoba s upalnom bolešću crijeva. Kod približno 3,5% njih pronađen je povišen nivo antitijela koja mogu neutralisati IL-10. Ta antitijela zabilježena su i kod osoba s Crohnovom bolešću i kod pacijenata s ulceroznim kolitisom. Nisu pronađena kod zdravih osoba koje su učestvovale u poređenju u okviru studije.
Ovaj nalaz pokazuje da uobičajena podjela bolesti prema simptomima ili dijagnozi ne otkriva sve što se dešava u organizmu. Dvoje ljudi s istom dijagnozom mogu imati različite imunološke procese koji pokreću bolest. Prema procjeni istraživača, ako se udio od 3,5% primijeni na broj oboljelih od upalne bolesti crijeva u Ujedinjenom Kraljevstvu, to bi značilo da između 15 hiljada i 20 hiljada pacijenata u toj zemlji ima ova antitijela. To je procjena zasnovana na udjelu utvrđenom u studiji i rasprostranjenosti bolesti, a ne neposredan popis svih oboljelih u zemlji.
Nalazi ne znače da će svaka osoba s ovim antitijelima imati isti tok bolesti, niti da njihovo odsustvo isključuje upalnu bolest crijeva. Važno je to što istraživanje ukazuje na podgrupu s prepoznatljivim mehanizmom bolesti. Time se otvara mogućnost da se bolest proučava prema biološkim uzrocima, a ne samo prema nazivu dijagnoze ili težini simptoma. To bi moglo biti značajno jer mnogi pacijenti isprobaju više terapija prije nego što postignu trajnije poboljšanje.
Nedostajuća karika u staroj genetskoj zagonetki
Rezultati su skrenuli pažnju i na gensku varijantu HLA-DRB1*01:03. Ta varijanta povezana je s većom vjerovatnoćom stvaranja antitijela koja ometaju IL-10. Tako se nazire veza između naslijeđene sklonosti i stečenog imunološkog poremećaja: sam gen ne objašnjava bolest, ali je povezan s većom vjerovatnoćom pojave reakcije koja blokira protein koji reguliše upalu.
Istraživači sa Univerziteta u Oxfordu povezali su ovu varijantu s teškim oblikom upalne bolesti crijeva prije otprilike 30 godina. Međutim, samo saznanje o toj genetskoj vezi nije bilo dovoljno da objasni kako varijanta može dovesti do upale crijeva. Nova studija nudi moguće objašnjenje: kod nekih nosilaca varijante pojavljuju se antitijela usmjerena protiv IL-10, a blokiranje tog proteina moglo bi oslabiti prirodnu kontrolu upale.
Vrijednost ovog objašnjenja je u tome što povezuje genetski nalaz s imunološkim procesom i prikazuje ih kao razumljiv biološki slijed, umjesto da samo opisuje statističku vezu između genske varijante i bolesti. Ipak, ta povezanost ne znači da je ishod unaprijed određen. To što neko nosi ovu varijantu ne znači da će sigurno oboljeti ili stvarati ova antitijela. Studija je utvrdila mogući mehanizam kod jedne grupe pacijenata, a ne opće objašnjenje za sve slučajeve Crohnove bolesti ili ulceroznog kolitisa.
Od rijetkih bolesti do mehanizma koji se javlja i kod drugih
Ovo istraživanje nije počelo samo proučavanjem čestih oblika bolesti. Naučnici su više od deset godina proučavali rijetke nasljedne poremećaje koji tijelu otežavaju kontrolu upale. Ranije studije otkrile su promjene u genu IL-10 ili u receptoru za taj protein kod male djece s teškom upalnom bolešću crijeva. Ako protein ne funkcioniše ili ćelije ne mogu primiti signal koji on prenosi, remeti se sistem koji pomaže u regulaciji imunološke aktivnosti.
Kasnije su istraživači kod dvije djevojčice s kolitisom otkrili antitijela koja neutrališu IL-10. To je bilo važno jer se činilo da antitijela izazivaju posljedice slične onima koje nastaju zbog nekih nasljednih poremećaja: ni u jednom slučaju put IL-10 ne može obavljati svoju uobičajenu ulogu u regulaciji upale. Ova rijetka zapažanja pomogla su da se postavi šire pitanje: javlja li se isti mehanizam kod određenog udjela pacijenata u većim i češćim grupama?
Sadašnja studija daje odgovor pokazujući da su antitijela pronađena kod pacijenata u velikoj grupi od više od 4900 osoba i procjenjujući da ih ima kod 3,5% oboljelih učesnika. Tako se od ograničenih opažanja u rijetkim slučajevima stiglo do dokaza da ometanje IL-10 može biti važno za određenu grupu ljudi s upalnom bolešću crijeva. Ovaj istraživački put pokazuje kako proučavanje rijetkog poremećaja može otkriti biološki princip koji pomaže u razumijevanju mnogo rasprostranjenijih bolesti.
Šta bi se moglo promijeniti u dijagnostici i liječenju?
Jedna od mogućih praktičnih primjena je razvoj krvnog testa koji otkriva antitijela usmjerena protiv IL-10. Takav test mogao bi ljekarima pomoći da utvrde da li je određeni poremećaj prisutan kod konkretnog pacijenta, umjesto da se liječenje bira samo na osnovu simptoma i isprobava bez jasnog uvida u njihov uzrok. Studija, međutim, pruža osnovu za takvu mogućnost, ali ne znači da je test već spreman za rutinsku upotrebu ili da je njegova klinička korist potvrđena.
Ako se test razvije i potvrdi njegova tačnost, mogao bi pomoći da se prepoznaju pacijenti kojima bi odgovarao tretman usmjeren na sama antitijela ili na imunološke ćelije koje ih stvaraju. Takav pristup razlikuje se od širokog suzbijanja imunološkog sistema: cilj je djelovati na imunološki uzrok za koji se smatra da pokreće upalu kod te grupe. Ipak, potrebno je još istraživanja kako bi se pronašao djelotvoran i siguran tretman. Sami rezultati ne dokazuju da bi uklanjanje ili blokiranje antitijela dovelo do izlječenja ili dugotrajne remisije.
Ova mogućnost važna je i zbog tereta koji bolest predstavlja za pacijente i zdravstvene službe. Oboljelima su često potrebni ponovljeni bolnički pregledi i lijekovi koji smanjuju aktivnost imunološkog sistema, a nekima su potrebne i operacije. Pronalaženje odgovarajućeg liječenja može zahtijevati više pokušaja, a prvi tretmani ne donose svakom pacijentu dugotrajno olakšanje. Zato bi otkrivanje konkretnog uzroka kod dijela pacijenata, ako se potvrdi da testovi i kasniji tretmani djeluju, moglo smanjiti lutanje u izboru terapije i nepotrebne intervencije.
Stručnjaci koji su učestvovali u radu istakli su da bi rano prepoznavanje ove grupe i usmjeravanje liječenja na konkretni poremećaj mogli smanjiti oslanjanje na skupe, dugotrajne terapije, a možda i broj hospitalizacija i operacija. Procijenili su da bi čak i umjereno smanjenje primjene bioloških lijekova ili broja prijema u bolnicu i operacija moglo Nacionalnoj zdravstvenoj službi Ujedinjenog Kraljevstva uštedjeti milione funti godišnje. To je moguća korist, a ne finansijski rezultat koji je studija izmjerila. Ona zavisi od razvoja pouzdanog testa i dokaza da ciljani pristup zaista poboljšava rezultate liječenja.
Studija više ustanova i granice dosadašnjih saznanja
U istraživanju su učestvovali naučnici i ljekari iz Nuffield Department of Medicine na University of Oxford, Institute for Translational and Clinical Research na Newcastle University te Department of Immunology pri Cambridge University Hospitals. Rezultati su objavljeni u časopisu New England Journal of Medicine. Istraživanje su finansirali centri za biomedicinska istraživanja National Institute for Health and Care Research u Oxfordu, Cambridgeu i Newcastleu.
Studija podržava shvatanje da upalna bolest crijeva nije jedna bolest s jedinstvenim uzrokom, već grupa stanja koja mogu imati slične simptome, ali se razlikovati po procesima koji ih pokreću. Ovo shvatanje potrebno je dodatno provjeriti. Treba utvrditi kako bi predloženi test funkcionisao u praksi, da li bi otkrivanje antitijela promijenilo odluke ljekara i koji bi tretmani najbolje djelovali kod ljudi koji ih imaju. Udio od 3,5% odnosi se na nalaz u grupi obuhvaćenoj studijom i ne treba ga automatski primijeniti na svako stanovništvo ili svakog pacijenta bez dodatne provjere.
Zaključak
Rezultati ukazuju na određeni imunološki mehanizam koji bi mogao objasniti upalu kod približno 3,5% oboljelih učesnika studije: antitijela ometaju IL-10, protein koji pomaže u ograničavanju upalne reakcije. Istraživanje nudi i moguće objašnjenje za vezu između genske varijante HLA-DRB1*01:03 i teške bolesti, koja je uočena prije otprilike 30 godina. Otkriće ovog mehanizma ne znači da je novi tretman već dostupan, ali otvara put ka mogućem krvnom testu i preciznije odabranom liječenju. Razumijevanje uzroka bolesti kod pojedinih grupa moglo bi biti važan korak ka boljoj brizi za pacijente.