Jednostavno rečeno
Jedan od najtežih tumora mozga teško je liječiti jer se njegove ćelije šire među zdravim tkivom, a prirodna zaštita mozga sprečava mnoge lijekove da dospiju do njega. Istraživači su ispitali kombinaciju sitnih čestica koje prenose upute ćelijama i usmjerenih zvučnih talasa. U pokusima na životinjama tumor je sporije rastao, ali ova metoda još nije ispitana kao liječenje za ljude.
Tumor koji je teško ukloniti i držati pod kontrolom
Glioblastom je najčešći zloćudni tumor mozga kod odraslih i spada među veoma agresivne vrste raka. Procjenjuje se da u Sjedinjenim Američkim Državama svake godine od njega umre više od 13.000 ljudi. Bolest je složena ne samo zato što tumor može stvoriti vidljivu masu koja se može operisati već i zato što se ćelije raka šire u zdravo moždano tkivo oko njega.
Kada se tumorske ćelije pomiješaju s moždanim tkivom, hirurzima je teško jasno odrediti šta treba ukloniti, a šta sačuvati. Zbog toga možda nije moguće odstraniti sve ćelije raka, a da se pritom ne oštete zdravi dijelovi mozga. Ćelije koje ostanu mogu nastaviti poticati bolest, pa je teško suzbiti je čak i nakon operacije.
Uobičajeno liječenje počinje pokušajem da se operacijom ukloni što veći dio tumora. Nakon toga ljekari primjenjuju zračenje i hemoterapiju kako bi smanjili broj preostalih ćelija i pokušali produžiti život pacijenta. Ipak, ti postupci ne uklanjaju složenost bolesti niti garantuju da će se odstraniti ćelije koje su se proširile kroz tkivo. Zato postoji interes za metode koje bi mogle doprijeti do ćelija do kojih je teško doći ili djelovati na više faktora koji pomažu tumoru da opstane.
Postoji još jedna prepreka, nezavisna od širenja raka kroz mozak: krvno-moždana barijera. Ovaj prirodni sistem razdvaja krv od moždanog tkiva i pomaže u zaštiti mozga od štetnih materija, među kojima su toksini i uzročnici infekcija. Međutim, ista ta zaštita otežava liječenje jer mnogi lijekovi ne mogu proći kroz barijeru u dovoljnoj količini da dospiju do tumora.
Male molekule usmjerene na više gena
Istraživački tim sa University of Virginia predlaže pristup koji se ne oslanja samo na lijek usmjeren na jedan proces u ćeliji raka. U središtu ideje su molekule zvane mikroRNK, odnosno mikroRNA, sitni dijelovi genetskog materijala koji mogu uticati na aktivnost gena. U istraživanjima koja je vodio Roger Abounader, istraživači su izdvojili molekule ove vrste koje mogu uticati na rad više gena povezanih s razvojem i rastom glioblastoma.
Usmjeravanje djelovanja na više gena važno je zato što rast raka ne zavisi uvijek samo od jednog „prekidača“; u umnožavanju i opstanku ćelija mogu učestvovati različiti molekularni procesi. U teoriji, mikroRNK bi mogla istovremeno suzbiti više faktora povezanih s tumorom, umjesto da se svaki od njih pokušava blokirati posebnim lijekom. Istraživači navode da zasad ne postoje lijekovi usmjereni na neke molekule koje doprinose rastu raka, pa je vrijedno ispitati ovaj pristup.
Ipak, mogućnost djelovanja na više ciljeva ne znači da je liječenje spremno niti da je njegov učinak kod pacijenata zagarantovan. Ishod zavisi od toga mogu li molekule dospjeti do željenog tkiva i kako djeluju na ćelije raka u živom organizmu. Ova istraživačka ideja ne podrazumijeva davanje mikroRNK bez dodatne pomoći, već obuhvata i način na koji se ona prenosi kroz barijeru koja inače sprečava mnoge materije da dospiju do mozga.
Privremeni prolaz kroz krvno-moždanu barijeru
Kako bi riješili problem prolaska kroz barijeru, istraživači su povezali nanočestice koje nose molekule mikroRNK s usmjerenim ultrazvučnim talasima i sićušnim mikromjehurićima. Snimanje magnetnom rezonancom koristi se za usmjeravanje talasa prema području koje treba tretirati. Tako se postupak može usmjeriti na željeno mjesto, umjesto da se talasi nasumično usmjeravaju prema mozgu.
Mikromjehurići pomažu da se krvno-moždana barijera nakratko otvori djelovanjem ultrazvuka. Ta privremena promjena omogućava nanočesticama da prođu u mozak, noseći sa sobom mikroRNK. Kada dospiju u odgovarajuće područje, molekule mogu uticati na aktivnost gena povezanih s rastom tumora.
Ideja se, dakle, oslanja na usklađeno djelovanje tri elementa: talasi se usmjeravaju prema odgovarajućem području, mikromjehurići omogućavaju ograničen i privremen prolaz, a nanočestice prenose genetski sadržaj. Svaki element ima posebnu ulogu: ultrazvučni talasi sami ne nose terapiju, mikromjehurići ne djeluju na gene, a nanočestice prenose genetski sadržaj. Upravo povezivanje ovih koraka čini prenošenje molekula u mozak važnim dijelom ovog novog pristupa.
Privremeno otvaranje barijere i dalje je osjetljiv dio ovog pristupa jer ona ima važnu zaštitnu ulogu. Zato nije dovoljno pokazati da sadržaj može dospjeti do mozga; potrebna su dodatna istraživanja kako bi se provjerilo kako barijeru sigurno i djelotvorno usmjeravati i privremeno otvarati. Objavljeni rezultati ne pokazuju da je ova tehnika postala dostupna mogućnost liječenja, već opisuju eksperimentalni pristup koji se još istražuje.
Šta su pokazali eksperimenti?
Istraživači su metodu ispitali u laboratorijskim eksperimentima i na životinjskim modelima glioblastoma. Prema rezultatima koje je tim objavio, liječenje mikroRNK bilo je povezano sa sporijim rastom tumora, a liječene životinje živjele su duže. To su ohrabrujući početni pokazatelji, ali sami po sebi ne daju odgovore na važna pitanja: može li se metoda primijeniti kod ljudi i kakav bi učinak imala u poređenju s poznatim terapijama?
Velika je razlika između rezultata dobijenih na životinjskim modelima i uspjeha u liječenju ljudi. Prije nego što bude moguće procijeniti metodu u ispitivanjima liječenja pacijenata, potrebno je nastaviti njeno proučavanje. U predstavljenim rezultatima nije navedeno da je počelo liječenje ljudi niti da je eksperiment pokazao da se glioblastom može izliječiti. Najtačnije je zato reći da su istraživači ponudili rani dokaz da bi se genetske molekule mogle prenijeti uz ciljano otvaranje barijere, a ne da su razvili dokazano liječenje bolesti.
Uprkos tome, ovaj pristup otvara važno istraživačko pitanje: mogu li se male genetske molekule iskoristiti za utišavanje više faktora koji podržavaju rak, a zatim prenijeti preko prepreke koja im inače onemogućava pristup mozgu? To što je tim uspio usporiti rast tumora kod životinja daje ovom pitanju eksperimentalnu osnovu, ali ga ne rješava. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se utvrdilo hoće li se učinak održati i ponoviti u drugim testovima, a zatim i može li se pristup procjenjivati u kliničkim ispitivanjima.
Ko stoji iza istraživanja i koja su njegova ograničenja?
Rad je vodio Roger Abounader, doktor medicine i doktor nauka, profesor na medicinskom fakultetu University of Virginia, u okviru odsjeka za mikrobiologiju, imunologiju i biologiju raka. Njegov rad povezan je i s univerzitetskim sveobuhvatnim centrom za rak te centrom za nauku i medicinu RNK. Studija je objavljena u časopisu Journal of Clinical Investigation, poznatom pod skraćenicom JCI, a istraživači su njen puni tekst učinili besplatno dostupnim.
U istraživanju su učestvovali i Shekhar Saha, Ying Zhang, Myron K. Gilbert Jr., Colin Dobb, Farina Hanif, Elizabeth Qian Xu Mulhall, Silvia Bednarek, Younan Sun, Pawel Marcinkiewicz, Xintao Wang, Jeong Kwak, Ahsan H. Pula, Haolin Li, Cady Hudson, Manikarna Dinda, Tapas Saha, Matthew McCord, Fadila Jesus, Nicola Cruickshanks, Rosemar Rivera Colon, Lily Del Olio, Rajitha Anbu, Wenji Liu, Sunghee Choi, Benjamin Kivas, Pankaj Kumar, Alexander L. Klibanov, David Schiff, Jung Soo Suk, Justin Hanes, Jamie Mata i Markus Hafner, zajedno s Abounaderom.
Glavni dio finansiranja osigurao je National Cancer Institute u okviru National Institutes of Health, putem grantova U01 CA220841 i P30 CA044579, kao i National Institute of Neurological Disorders and Stroke putem grantova R01 NS122222 i R21 NS122136. Tim je dobio podršku i kroz pilot-grant sveobuhvatnog centra za rak na University of Virginia, grant Schiff Foundation, podršku fondacije Ben and Catherine Ivy Foundation te Focused Ultrasound Foundation. Istraživači su naveli da nisu imali finansijski interes u ovom radu.
Studija je dio šireg nastojanja na University of Virginia da se ispita primjena usmjerenog ultrazvuka u istraživanju raka. Univerzitet je sarađivao s Focused Ultrasound Foundation, čije je sjedište u Charlottesvilleu, na osnivanju centra posvećenog proučavanju kombinovanja ove tehnike i imunoterapije raka. Sveobuhvatni centar za rak na univerzitetu jedan je od 57 centara u Sjedinjenim Američkim Državama koji imaju ovo priznanje National Cancer Institutea. Ipak, ovaj širi kontekst ne mijenja prirodu sadašnjih rezultata: istraživanje glioblastoma i dalje je eksperimentalno i još nije dokazalo korist za pacijente.
Zaključak
Ovaj rad predlaže istraživački pristup koji povezuje djelovanje na više gena s prenosom terapije kroz zaštitnu barijeru mozga. Tim sa University of Virginia koristio je molekule mikroRNK smještene u nanočestice, uz usmjerene ultrazvučne talase i mikromjehuriće koji omogućavaju privremeni prolaz kroz barijeru. Laboratorijski eksperimenti i pokusi na životinjama pokazali su sporiji rast glioblastoma i duže preživljavanje životinja. To su početni nalazi, a ne dokaz da metoda djeluje kod ljudi: potrebna su dodatna istraživanja prije nego što bi se mogla ispitati kao liječenje pacijenata. Studija ukazuje na mogući način da se istovremeno odgovori na dva izazova — na više faktora koji podstiču tumor i na teškoće u prenošenju terapije do mozga.