Jednostavno rečeno
Ćelije raka ne ponašaju se uvijek jednako. Neke mogu promijeniti način na koji rade kad se promijeni okruženje, a to im može pomoći da se šire ili izbjegnu liječenje. Naučnici istražuju gdje se takve ćelije nalaze i šta utiče na njih, kako bi pronašli načine da ograniče njihovo prilagođavanje i širenje bolesti.
Tumor nije jednolična masa
Ćelije tumora ne ponašaju se sve isto: neke mogu promijeniti svoje osobine kada se promijeni okruženje. To može pomoći raku da se širi ili izbjegne liječenje. Zato naučnici pokušavaju pronaći te ćelije, utvrditi gdje se nalaze i otkriti koji signali utiču na njih.
Kod raka debelog crijeva i završnog dijela crijeva širenje tumora ne mora biti samo posljedica novih promjena u ćelijama. U tome može učestvovati i promjena njihovog ponašanja, čak i kada se njihov genetski identitet ne promijeni. Ta sposobnost prilagođavanja, poznata kao fenotipska plastičnost, omogućava ćelijama raka da odgovore na uslove u okolini: mogu poprimiti osobine povezane s obnavljanjem tkiva, s upalom ili s objema pojavama istovremeno. Istraživanje koje vodi Mirjana Efremova s Queen Mary University of London pokazuje kako se analizom ćelija i tkiva mogu otkriti takva stanja u primarnim tumorima i metastazama u jetri.
Tumori ponekad izgledaju kao jedna cjelina, ali ćelije u njima mogu se razlikovati po funkciji i načinu na koji reaguju na okolinu. Neke rastu ili odgovaraju na signale iz okruženja drugačije od susjednih ćelija. Zato opisivanje tumora jednom prosječnom vrijednošću može sakriti manje grupe ćelija čije je ponašanje važno, uključujući one koje mogu doprinijeti početku širenja bolesti ili biti povezane s otpornošću na liječenje.
Fenotipska plastičnost označava sposobnost ćelije raka da, kao odgovor na promjene oko sebe, prelazi iz jednog stanja u drugo. To nije isto što i promjena DNK. Ključna je ideja da ćelija može prilagoditi svoj unutrašnji program rada i ponašanje, čak i kada se objašnjenje ne svodi na novu genetsku mutaciju. Zbog toga je razumijevanje tumora složeno: nije važno samo utvrditi kojoj vrsti ćelija pripada, nego i u kakvom se stanju nalazi, šta je okružuje i koji je signali usmjeravaju.
Ova sposobnost prilagođavanja važna je kod raka debelog crijeva i završnog dijela crijeva jer se povezuje s napredovanjem bolesti, nastankom metastaza i mogućnošću da liječenje ne djeluje. To ne znači da će se svaka prilagodljiva ćelija proširiti ili postati otporna na terapiju. Ipak, istraživanje takvih stanja može razjasniti neke od načina na koje tumor nastavlja rasti i prilagođavati se. Naučnici nastoje utvrditi šta upravlja prelaskom ćelija iz jednog stanja u drugo i gdje se te promjene dešavaju u tkivu.
Tri ćelijska stanja u središtu istraživanja
Istraživanje se bavi regenerativnim i upalnim stanjima ćelija raka, kao i hibridnim stanjem koje objedinjuje osobine povezane s obnavljanjem tkiva i matičnim ćelijama. Izraz „regenerativno“ opisuje ćelijski program povezan s rastom i mogućnošću obnove tkiva, dok se „upalno“ odnosi na obrazac povezan sa signalima upale. Hibridno stanje objedinjuje obilježja regenerativnog obrasca i osobine matičnih ćelija, pa ga nije moguće svesti na jednu jednostavnu kategoriju.
Ove kategorije posebno su zanimljive jer regenerativna i upalna stanja zabilježena u tumorima pacijenata, prema opisu istraživanja, liče na ćelije koje mogu pokrenuti nastanak metastaza, a ranije su prepoznate u modelima na miševima. Ta sličnost omogućava naučnicima da upoređuju nalaze, ali ne dokazuje da ljudske i mišje ćelije imaju jednake osobine. Poređenje ujedno pomaže da se provjeri poklapaju li se karakteristike uočene u modelima sa stanjima koja zaista postoje u uzorcima pacijenata.
Jedno od zapažanja koje se posebno izdvaja jeste da metastaze u jetri mogu ponovo razviti dio raznolikosti prisutne u primarnom tumoru. Drugim riječima, kada ćelije stignu do jetre, tumor koji tamo nastane ne mora biti jednostavna, jednolična kopija grupe ćelija koje su napustile debelo crijevo. Na novom mjestu mogu se ponovo pojaviti različita ćelijska stanja, zbog čega je važno proučavati i samu metastazu, a ne samo početni tumor.
Ovo zapažanje otvara nekoliko važnih pitanja o nastanku raznolikosti. Da li iz primarnog tumora u jetru stižu ćelije u različitim stanjima? Mijenjaju li se nakon dolaska? Kakvu ulogu u njihovom preoblikovanju ima novo okruženje? Dostupni opis ne navodi broj uzoraka niti daje brojčane odgovore, ali pokazuje da je poređenje primarnog tumora s metastazom u jetri jedan od glavnih načina za razumijevanje ove pojave.
Regulatori ćelija: AP-1 i NF-κB
Na regulaciju opisanih stanja utiču transkripcijski faktori AP-1 i NF-κB. To su proteini koji pomažu u kontroli aktivnosti grupa gena: mogu podstaći njihovo uključivanje ili smanjiti njihovu aktivnost te tako usmjeriti ćeliju prema određenom programu rada. Njihov uticaj mogao bi pomoći da se objasni pojava regenerativnih ili upalnih osobina, ali to ne znači da jedan faktor sam može objasniti cjelokupno ponašanje tumora.
Važno je utvrditi ulogu ovih regulatora jer oni mogu povezati signale koje ćelije primaju s promjenama u aktivnosti gena. Ako signali iz okruženja usmjeravaju ćeliju prema određenom stanju, poznavanje molekula koje te signale prenose i pretvaraju u promjene može pomoći u pronalaženju mogućih mjesta djelovanja. Ipak, riječ je o istraživačkom pravcu koji tek treba provjeriti. Sama činjenica da je neki regulator uključen ne dokazuje da bi njegovo blokiranje bilo sigurno ili djelotvorno liječenje za pacijente.
U ovu sliku uključeni su i signali koje šalju fibroblasti, makrofagi i T-ćelije. Tumor ne čine samo ćelije raka: oko njih se nalaze i druge ćelije koje mogu učestvovati u oblikovanju lokalnog okruženja. Istraživači proučavaju kako su ove vrste ćelija povezane s različitim stanjima ćelija raka te da li njihovi međusobni signali pomažu u održavanju određenog stanja ili podstiču prelazak u neko drugo.
Mjesto u tumoru dio je priče
Nije dovoljno znati da se određeno ćelijsko stanje nalazi u uzorku; važno je i gdje se nalazi. Prema opisu istraživanja, ćelije u proučavanim stanjima grupišu se na invazivnoj ivici tumora, odnosno području na kojem se tumorsko tkivo susreće s okolinom u koju se širi. Opisano je i da se nalaze u okruženju koje suzbija imunitet. Zato se istraživačko pitanje ne odnosi samo na osobine ćelije, nego i na njen položaj i uslove u kojima se nalazi.
Invazivna ivica može biti korisno mjesto za proučavanje odnosa između ćelija raka i okolnog tkiva jer predstavlja granicu preko koje tumor napreduje. Međutim, to što su ćelije zabilježene na tom mjestu samo po sebi ne dokazuje da su one stvorile okruženje koje suzbija imunitet niti da su same odgovorne za prodiranje u tkivo. Zbog toga istraživači moraju posmatrati položaj zajedno s vrstom ćelija i signalima koje razmjenjuju, umjesto da uzrok zaključuju samo na osnovu slike njihovog rasporeda.
Okruženje koje suzbija imunitet otvara i dodatno pitanje. Nije važno samo kako se ćelije raka kreću ili umnožavaju, nego i kakva ravnoteža postoji između tumora i imunskih ćelija u njegovoj okolini. Ako se bolje razumiju veze između različitih stanja ćelija raka, makrofaga, T-ćelija i fibroblasta, moglo bi se razjasniti kakvo okruženje prati širenje bolesti. Ipak, otkrivanje tih veza ne znači da bi njihova promjena automatski zaustavila nastanak metastaza. Za prelazak od opisa pojave do liječenja potrebni su dodatni dokazi i provjere.
Kako nove tehnike otkrivaju ono što se ne vidi na prvi pogled?
Predloženi pristup povezuje analizu više vrsta podataka o pojedinačnim ćelijama sa snimanjem aktivnosti gena u tkivu. Prva metoda omogućava da se osobine ćelija proučavaju pojedinačno, umjesto da se čitav uzorak posmatra kao jedna prosječna cjelina. Snimanje aktivnosti gena u tkivu, s druge strane, pomaže da se obrasci aktivnosti gena povežu s položajem ćelija u tkivu. Kombinacijom ovih pristupa moguće je odgovoriti i na pitanje u kakvom se stanju ćelija nalazi i na pitanje gdje se nalazi.
Ovakvo povezivanje je važno jer ćelijski signali ne djeluju u praznom prostoru. Saznanje da određena grupa ćelija ima neki obrazac ne otkriva samo po sebi da li se nalazi blizu fibroblasta, makrofaga ili T-ćelija. Također ne pokazuje da li su te ćelije na invazivnoj ivici ili u nekom drugom dijelu tumora. Kada se uključi i podatak o položaju, molekularno stanje može se tumačiti u kontekstu tkiva, čime se mogu otkriti odnosi koji bi ostali nevidljivi kada bi se ćelije analizirale odvojeno od mjesta na kojem se nalaze.
U istraživanju se proučavaju uzorci primarnih tumora i metastaza u jetri kod pacijenata s rakom debelog crijeva i završnog dijela crijeva. Poređenje ova dva mjesta omogućava da se ispita mijenjaju li se ćelijska stanja tokom širenja bolesti i kako se raznolikost u jetri ponovo oblikuje. U opisu istraživanja nije naveden broj pacijenata ni uzoraka, pa se ne može zaključiti kolika je istraživačka grupa niti koliko dobro predstavlja sve oboljele. Napredne metode analize također ne uklanjaju potrebu da se nalazi potvrde u drugim istraživanjima.
Od mape tumora do mogućih terapijskih ciljeva
Dugoročni cilj ovog istraživanja jeste pronaći načine da se ograniči prilagodljivost ćelija raka ili spriječi njihov prelazak u stanja povezana sa širenjem bolesti. Ako se utvrdi koji signali podržavaju regenerativna ili upalna stanja i koje okolne ćelije u tome učestvuju, mogli bi se izdvojiti mogući ciljevi za daljnje istraživanje. Takav pristup mogao bi pomoći u razvoju liječenja koje ne nastoji samo uništiti ćelije, nego i omesti programe koji nekim ćelijama omogućavaju lakše prilagođavanje.
Ovdje je važno naglasiti da su ti ciljevi tek mogući. Prepoznavanje određenog ćelijskog stanja ili regulatora još ne dokazuje da će njegovo ciljanje spriječiti nastanak metastaza niti samo po sebi određuje najbolji način liječenja. Ćelije raka mogu zauzimati više različitih stanja, a njihov odgovor može se razlikovati između primarnog tumora i metastaze. Molekularne i prostorne mape zato su korak prema razumijevanju sistema, a ne najava gotove terapije.
Istraživanje vodi Mirjana Efremova u Bart's Cancer Institute pri Queen Mary University of London. Svoj laboratorij pokrenula je u maju 2020. u okviru Centra za evoluciju raka. Njen rad usmjeren je na negenetske mehanizme koji učestvuju u nastanku raka, njegovom širenju i otpornosti na liječenje. Efremova je doktorirala računarsku biologiju na Medical University of Innsbruck u Austriji, a nakon doktorata radila je u laboratoriju Teichmann pri Wellcome Sanger Institute. Njeno iskustvo daje joj dobru osnovu za istraživanje koje povezuje analizu ćelijskih podataka s razumijevanjem razvoja tumora.
Efremova će o ovim temama govoriti na naučnom seminaru uživo u četvrtak, 19. novembra 2026. godine, u 08:00 po pacifičkom vremenu, 11:00 po vremenu istočne obale Sjedinjenih Američkih Država i 16:00 po Griniču. Nakon izlaganja planirana je sesija s pitanjima i odgovorima. U središtu predavanja bit će ono što uzorci primarnih tumora i metastaza u jetri otkrivaju o stanjima ćelija raka, faktorima koji ih regulišu i njihovom položaju u tkivu.
Zaključak
Istraživanje fenotipske plastičnosti ukazuje na jedan od razloga zbog kojih je rak debelog crijeva i završnog dijela crijeva složen: ćelije raka mogu zauzimati različita stanja, a neka od njih povezuju se s obnavljanjem tkiva, upalom i širenjem bolesti. Ta stanja zabilježena su na invazivnoj ivici tumora, u okruženju koje suzbija imunitet. Kombinacija analize pojedinačnih ćelija i snimanja aktivnosti gena u tkivu omogućava da se prouče ćelije, signali koje primaju i njihova mjesta u primarnim tumorima i metastazama u jetri. Posebna pažnja posvećena je faktorima AP-1 i NF-κB te njihovoj povezanosti s fibroblastima, makrofagima i T-ćelijama. Ovi nalazi još ne nude gotovu terapiju, ali pomažu da se izdvoje pravci za daljnje istraživanje i provjeru mogućih načina da se ograniče prilagođavanje i širenje tumora.